Créée le 1er juin 1948, la « Maison d’enfants » devient, le 1er juillet 1968 l’Institut Médico-Pédagogique (IMP).

Le 1^er avril 1993, l’établissement de l’lsle-sur-la-Sorgue devient un établissement public autonome (avec la personnalité morale) sous la dénomination d’Institut Médico-Educatif   Départemental (IMED) Saint Antoine.

En janvier 2000, l’IMED ouvre une section adaptée pour des jeunes polyhandicapés.

En décembre 2003, le Conseil d’Administration de l’IMED vote le principe de sa transformation en Etablissement Public Saint  Antoine (EPSA) et regroupe dès lors l’Institut Médico Educatif (IME) et le Foyer d’Accueil Médicalisé (FAM) pour l’accueil des traumatisés crâniens jusqu’alors géré par l’Association des Sorgues. Le FAM ouvre ses portes le 17 janvier 2005.

En janvier 2006, l’IME ouvre une section adaptée pour des jeunes handicapés moteurs.

En septembre 2009, l’EPSA crée un Service d’Accompagnement à la Vie Sociale (SAVS) et un Centre Ressources Départemental expérimental sur la lésion cérébrale et le traumatisme     crânien. A ce titre, une activité d’organisme de formation est autorisée en juillet 2012.

En septembre 2012, une convention de direction commune est signée entre l’EPSA et l’Institut l’Alizarine à Avignon.

En septembre 2014, l’EPSA ouvre le Service d’Accompagnement Médico-Social pour Adultes en situation de Handicap (SAMSAH) spécialisé autour de la lésion cérébrale et du traumatisme crânien.

En septembre 2021, l’IME ouvre l’Unité d’Enseignements Elémentaires Autisme (UEEA) à l’école MOURNA A pour des élèves autistes.

En janvier 2023, l’EPSA propose à travers le Relayage, l’intervention à domicile d’un professionnel du secteur médico-social, à travers le Relayage, afin de permettre aux aidants de personnes en situation de handicap de bénéficier d’un moment de répit.